Cagrilintide គឺជា peptide សំយោគដែលធ្វើត្រាប់តាមសកម្មភាពរបស់អាមីលីន ដែលជាអ័រម៉ូនសម្ងាត់ដោយលំពែង ដែលគ្រប់គ្រងកម្រិតជាតិស្ករក្នុងឈាម និងចំណង់អាហារ។វាត្រូវបានផ្សំឡើងដោយអាស៊ីតអាមីណូចំនួន 38 និងមានចំណង disulfide ។Cagrilintide ភ្ជាប់ទៅនឹងអ្នកទទួលអាមីលីន (AMYR) និង calcitonin receptors (CTR) ដែលជាអ្នកទទួលប្រូតេអ៊ីន G ដែលបង្ហាញនៅក្នុងជាលិកាផ្សេងៗដូចជាខួរក្បាល លំពែង និងឆ្អឹង។តាមរយៈការធ្វើឱ្យសកម្មអ្នកទទួលទាំងនេះ ខាហ្គ្រីលីនទីតអាចកាត់បន្ថយការទទួលទានអាហារ បន្ថយកម្រិតជាតិស្ករក្នុងឈាម និងបង្កើនការចំណាយថាមពល។Cagrilintide ត្រូវបានគេស្រាវជ្រាវថាជាការព្យាបាលដ៏មានសក្តានុពលសម្រាប់ការធាត់ ដែលជាបញ្ហាមេតាបូលីសដែលកំណត់ដោយជាតិខ្លាញ់ក្នុងខ្លួនលើស និងបង្កើនហានិភ័យនៃជំងឺទឹកនោមផ្អែម ជំងឺសរសៃឈាមបេះដូង និងមហារីក។Cagrilintide បានបង្ហាញពីលទ្ធផលដ៏ជោគជ័យក្នុងការសិក្សាលើសត្វ និងការសាកល្បងព្យាបាល ដោយបង្ហាញពីការសម្រកទម្ងន់យ៉ាងសំខាន់ និងធ្វើឱ្យការគ្រប់គ្រងជាតិស្ករប្រសើរឡើងចំពោះអ្នកជំងឺធាត់ដែលមាន ឬគ្មានជំងឺទឹកនោមផ្អែមប្រភេទទី 2 ។
រូបភាពទី 1. គំរូ Homology នៃ cagrilintide (23) ចងភ្ជាប់ទៅនឹង AMY3R ។(ក) ផ្នែក N-terminal នៃ 23 (ពណ៌ខៀវ) ត្រូវបានបង្កើតឡើងដោយ amphipathic a-helix ដែលត្រូវបានកប់យ៉ាងជ្រៅនៅក្នុងដែន TM នៃ AMY3R ខណៈពេលដែលផ្នែក C-terminal ត្រូវបានព្យាករណ៍ថានឹងទទួលយកការអនុលោមតាមផ្នែកបន្ថែមដែលភ្ជាប់ផ្នែក extracellular នៃ អ្នកទទួល។(29,30) អាស៊ីតខ្លាញ់ដែលភ្ជាប់ទៅនឹង N-terminus នៃ 23 សំណល់ proline (ដែលកាត់បន្ថយការ fibrillation) និង C-terminal amide (ចាំបាច់សម្រាប់ការភ្ជាប់អ្នកទទួល) ត្រូវបានបន្លិចនៅក្នុងតំណាងរបស់ដំបង។AMY3R ត្រូវបានបង្កើតឡើងដោយ CTR (ពណ៌ប្រផេះ) ភ្ជាប់ទៅនឹង RAMP3 (ការទទួល-សកម្មភាពកែប្រែប្រូតេអ៊ីន 3; ពណ៌ទឹកក្រូច)។គំរូរចនាសម្ព័ន្ធត្រូវបានបង្កើតឡើងដោយប្រើរចនាសម្ព័ន្ធគំរូខាងក្រោម៖ រចនាសម្ព័ន្ធស្មុគស្មាញនៃ CGRP ( calcitonin receptor-like receptor; pdb code 6E3Y) និងរចនាសម្ព័ន្ធ apo crystal នៃ 23 backbone (pdb code 7BG0) ។(ខ) ពង្រីកចំនួន 23 ដោយបន្លិចចំណង N-terminal disulfide ដែលជាស្ពានអំបិលខាងក្នុងរវាងសំណល់ 14 និង 17 “គំនូរខ្សែរ៉ូត leucine” និងចំណងអ៊ីដ្រូសែនខាងក្នុងរវាងសំណល់ 4 និង 11។ (កែសម្រួលពី Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. ការអភិវឌ្ឍន៍ Cagrilintide, យូរអង្វែង -ការសម្ដែងអាមីលីនអាណាឡូក។ J Med Chem ។ 2021 ថ្ងៃទី 12 ខែសីហា; 64(15): 11183-11194។)
កម្មវិធីជីវសាស្រ្តមួយចំនួននៃ cagrilintide គឺ៖
Cagrilintide អាចកែប្រែសកម្មភាពរបស់ណឺរ៉ូននៅក្នុងអ៊ីប៉ូតាឡាមូស ដែលជាតំបន់ខួរក្បាលដែលគ្រប់គ្រងតុល្យភាពនៃចំណង់អាហារ និងថាមពល (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne))។Cagrilintide អាចរារាំងការបាញ់ចេញនៃសរសៃប្រសាទ orexigenic ដែលជំរុញឱ្យមានការឃ្លាន និងធ្វើឱ្យសរសៃប្រសាទ anorexigenic សកម្មដែលទប់ស្កាត់ការឃ្លាន។ឧទាហរណ៍ ខាហ្គ្រីលីនទីតអាចកាត់បន្ថយការបញ្ចេញសារធាតុ neuropeptide Y (NPY) និង peptide ដែលទាក់ទងនឹង agouti (AgRP) សារធាតុ peptides orexigenic ដ៏មានអានុភាពពីរ និងបង្កើនការបញ្ចេញមតិរបស់ proopiomelanocortin (POMC) និងកូកាអ៊ីន និងប្រតិចារិកដែលគ្រប់គ្រងដោយ amphetamine (CART) ពីរ។ peptides anorexigenic នៅក្នុងស្នូល arcuate នៃ hypothalamus (Roth et al ។ , 2018, Physiol Behav) ។Cagrilintide ក៏អាចបង្កើនប្រសិទ្ធភាព satiating នៃ leptin ដែលជាអរម៉ូនដែលផ្តល់សញ្ញាអំពីស្ថានភាពថាមពលរបស់រាងកាយ។Leptin ត្រូវបានសម្ងាត់ដោយជាលិកា adipose និងភ្ជាប់ទៅនឹងអ្នកទទួល leptin នៅលើសរសៃប្រសាទ hypothalamic រារាំងសរសៃប្រសាទ orexigenic និងធ្វើឱ្យសរសៃប្រសាទ anorexigenic សកម្ម។Cagrilintide អាចបង្កើនភាពរសើបនៃអ្នកទទួល leptin និងការធ្វើឱ្យសកម្មនៃ leptin បង្កឡើងដោយសក្តានុពលនៃ transducer សញ្ញា និង activator នៃ transcription 3 (STAT3) ដែលជាកត្តាចម្លងដែលសម្របសម្រួលឥទ្ធិពល leptin លើការបញ្ចេញហ្សែន (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol) (Lausanne) .ផលប៉ះពាល់ទាំងនេះអាចកាត់បន្ថយការទទួលទានអាហារ និងបង្កើនការចំណាយថាមពល ដែលនាំឱ្យស្រកទម្ងន់។
រូបភាពទី 2. ការទទួលទានអាហារក្នុងសត្វកណ្តុរបន្ទាប់ពីការគ្រប់គ្រងក្រោមស្បែកនៃ Cagrilintide 23. (កែសម្រួលពី Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. ការអភិវឌ្ឍន៍នៃ Cagrilintide, អាណាឡូក Amylin ដែលមានសកម្មភាពយូរ។ J Med Chem. 2021 ខែសីហា 12;64(15):11183-11194។)
Cagrilintide អាចគ្រប់គ្រងការសម្ងាត់នៃអាំងស៊ុយលីន និង glucagon ដែលជាអរម៉ូនពីរដែលគ្រប់គ្រងកម្រិតជាតិស្ករក្នុងឈាម។Cagrilintide អាចរារាំងការសម្ងាត់ glucagon ពីកោសិកាអាល់ហ្វានៅក្នុងលំពែង ដែលការពារការផលិតជាតិស្ករច្រើនពេកដោយថ្លើម។Glucagon គឺជាអរម៉ូនដែលជំរុញការបំបែក glycogen និងការសំយោគគ្លុយកូសក្នុងថ្លើម បង្កើនកម្រិតជាតិស្ករក្នុងឈាម។Cagrilintide អាចទប់ស្កាត់ការសំងាត់របស់ glucagon ដោយភ្ជាប់ទៅនឹងអ្នកទទួលអាមីលីន និងអ្នកទទួល calcitonin នៅលើកោសិកាអាល់ហ្វា ដែលត្រូវបានភ្ជាប់ជាមួយប្រូតេអ៊ីន G inhibitory ដែលកាត់បន្ថយកម្រិត cyclic adenosine monophosphate (cAMP) និងការហូរចូលកាល់ស្យូម។Cagrilintide ក៏អាចបង្កើនសមត្ថភាពបញ្ចេញអាំងស៊ុយលីនពីកោសិកាបេតានៅក្នុងលំពែង ដែលជួយបង្កើនការស្រូបយកជាតិស្ករដោយសាច់ដុំ និងជាលិកា adipose។អាំងស៊ុយលីនគឺជាអរម៉ូនដែលជំរុញការផ្ទុកជាតិស្ករជា glycogen នៅក្នុងថ្លើម និងសាច់ដុំ និងការបំប្លែងជាតិស្ករទៅជាអាស៊ីតខ្លាញ់នៅក្នុងជាលិកា adipose កាត់បន្ថយកម្រិតជាតិស្ករក្នុងឈាម។Cagrilintide អាចបង្កើនការសំងាត់អាំងស៊ុយលីនដោយភ្ជាប់ទៅនឹងអ្នកទទួលអាមីលីននិងអ្នកទទួល calcitonin នៅលើកោសិកាបេតា ដែលត្រូវបានភ្ជាប់ជាមួយប្រូតេអ៊ីន G រំញោចដែលបង្កើនកម្រិត cAMP និងការហូរចូលកាល់ស្យូម។ឥទ្ធិពលទាំងនេះអាចបន្ថយកម្រិតជាតិស្ករក្នុងឈាម និងធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវភាពប្រែប្រួលនៃអាំងស៊ុយលីន ដែលអាចការពារ ឬព្យាបាលជំងឺទឹកនោមផ្អែមប្រភេទទី 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)។
Cagrilintide ក៏អាចប៉ះពាល់ដល់មុខងាររបស់ osteoblasts និង osteoclasts ដែលជាកោសិកាពីរប្រភេទដែលពាក់ព័ន្ធនឹងការបង្កើតឆ្អឹង និង resorption ។Osteoblasts ទទួលខុសត្រូវក្នុងការផលិតម៉ាទ្រីសឆ្អឹងថ្មី ខណៈដែល osteoclasts ទទួលខុសត្រូវក្នុងការបំបែកម៉ាទ្រីសឆ្អឹងចាស់។តុល្យភាពរវាង osteoblasts និង osteoclasts កំណត់ទំហំឆ្អឹង និងកម្លាំង។Cagrilintide អាចជំរុញឱ្យមានភាពខុសគ្នា និងសកម្មភាពរបស់ osteoblast ដែលបង្កើនការបង្កើតឆ្អឹង។Cagrilintide អាចភ្ជាប់ទៅនឹងអ្នកទទួលអាមីលីន និងអ្នកទទួល calcitonin នៅលើ osteoblasts ដែលធ្វើសកម្មភាពផ្លូវសញ្ញាក្នុងកោសិកាដែលជំរុញការរីកសាយ osteoblast ការរស់រានមានជីវិត និងការសំយោគម៉ាទ្រីស (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.)។Cagrilintide ក៏អាចបង្កើនការបញ្ចេញមតិរបស់ osteocalcin ដែលជាសញ្ញាសម្គាល់នៃភាពចាស់ទុំ និងមុខងាររបស់ osteoblast (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.)។Cagrilintide ក៏អាចរារាំងភាពខុសគ្នា និងសកម្មភាពរបស់ osteoclast ដែលបន្ថយការស្រូបយកឆ្អឹង។Cagrilintide អាចភ្ជាប់ទៅនឹងអ្នកទទួលអាមីលីន និងអ្នកទទួល calcitonin នៅលើ osteoclast មុនគេ ដែលរារាំងការបញ្ចូលគ្នារបស់ពួកគេចូលទៅក្នុង osteoclasts ចាស់ទុំ (Cornish et al., 2015) ។Cagrilintide ក៏អាចកាត់បន្ថយការបង្ហាញនៃ tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) ដែលជាសញ្ញាសម្គាល់នៃសកម្មភាព osteoclast និងការស្រូបយកឆ្អឹង (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.)។ផលប៉ះពាល់ទាំងនេះអាចធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងនូវដង់ស៊ីតេសារធាតុរ៉ែរបស់ឆ្អឹង និងការពារ ឬព្យាបាលជម្ងឺពុកឆ្អឹង ដែលជាលក្ខខណ្ឌកំណត់ដោយម៉ាសឆ្អឹងទាប និងការកើនឡើងហានិភ័យនៃការបាក់ឆ្អឹង (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
